Tivantinib, ARQ 197905854-02-6

Tivantinib (ARQ 197 )
分子式：C23H19N3O2   分子量：369.42
 
產(chǎn)品描述
ARQ-197是*個(gè)非ATP競(jìng)爭(zhēng)性的c-Met抑制劑，Ki為0.355 μM,對(duì)Ron幾乎沒(méi)有作用活性,對(duì)EGFR, InsR, PDGFRα 和 FGFR1/4沒(méi)有抑制作用。
靶點(diǎn)
c-Met
         
IC50
0.1 μM
         
體外研究
ARQ-197抑制HGF/c-met誘導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)。ARQ-197具有抗腫瘤活性，抑制A549, DBTRG和NCI-H441細(xì)胞增殖，IC50分別為0.38, 0.45, 0.29 μM。用ARQ-197處理，導(dǎo)致MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)放大磷酸化降低，且阻斷入侵和遷移。此外,沒(méi)有內(nèi)源性c-Met表達(dá)的NCI-H661細(xì)胞中c-Met異常表達(dá)，形成一種入侵表現(xiàn)型，也被ARQ-197抑制。加入濃度不斷增加的ARQ-197不會(huì)明顯影響ATP的Km值，但是用0.5 μM ARQ-197處理c-Met，則降低c-Met的Vmax值，降低3倍。ARQ-197降低Vmax而不影響ATP的Km值說(shuō)明ARQ-197抑制c-Met是非ATP競(jìng)爭(zhēng)抑制，也說(shuō)明ARQ-197具有高度激酶選擇性。ARQ-197抑制人類重組c-Met，具有恒定的Ki值，為355 nM。雖然使用過(guò)的ATPzui高濃度為200 μM, 但是當(dāng)ATP濃度為1 mM時(shí)，ARQ-197抑制c-Met效果不會(huì)降低。ARQ-197抑制c-Met磷酸化，且阻斷下游c-Met信號(hào)通路。ARQ-197阻斷組成型和配體調(diào)節(jié)的c-Met自磷酸化，通過(guò)增強(qiáng)c-Met活性, 反過(guò)來(lái)抑制下游c-Met效應(yīng)器。ARQ-197作用于表達(dá)c-Met的人類癌細(xì)胞包括HT29, MKN-45, 和MDA-MB-231細(xì)胞，誘導(dǎo)caspase依賴的凋亡。
體內(nèi)研究
ARQ-197處理 HT29,MKN-45,和MDA-MB-231三種移植瘤模型，腫瘤生長(zhǎng)率分別降低66%,45%,和79%。ARQ-197按200 mg/kg劑量口服給藥這三種移植瘤模型，顯示體重都沒(méi)有明顯改變。藥效學(xué)方面，ARQ-197作用于人類結(jié)腸移植瘤HT29，強(qiáng)抑制c-Met的磷酸化, ARQ-197按200 mg/kg劑量單獨(dú)口服給藥24小時(shí)后，c-Met自磷酸化強(qiáng)烈下降?？傊?，ARQ-197抑制人類c-Met依賴的移植瘤生長(zhǎng)。
溶解性
DMSO 74 mg/mL，水 <1 mg/mL，乙醇 40 mg/mL
穩(wěn)定性
2年 -20°C粉狀，6月-80°C溶于DMSO
特征
ARQ-197是*個(gè)應(yīng)用到晚期人類臨床試驗(yàn)的c-Met選擇性抑制劑。